土井知子 本研究科生物科学専攻准教授、志甫谷渉 日本学術振興会特別研究員（東京大学）、西澤知宏 東京大学助教、濡木理 同教授、藤吉好則 名古屋大学客員教授らの研究グループは、異常に活性化すると高血圧やがん、慢性腎不全などにつながるエンドセリン受容体の阻害薬ボセンタン、およびその誘導体が結合したヒト由来エンドセリン受容体B型の結晶構造を決定しました。結晶構造から、阻害薬の結合様式を詳細に解明し、それがエンドセリン受容体A型でも保存されていることを明らかにしました。本研究成果は、構造情報を元にしたエンドセリン受容体に対する薬剤の理論的な開発に役立つと考えられます。

本研究成果は、2017年8月15日午前0時に英国の科学誌「Nature Structural & Molecular Biology」に掲載されました。

　本研究成果は、治療薬であるボセンタンが結合したエンドセリン受容体B型の構造を決定し、ボセンタンの詳細な結合様式を初めて明らかにしました。さらに、ボセンタンのどの部分が阻害薬としての活性に重要か解明しました。こうした構造活性相関情報は、エンドセリン受容体に対する阻害薬の理論的な設計に役立つことが期待されます。

本研究成果のポイント

• 肺動脈性高血圧の治療薬ボセンタンと、ヒト由来エンドセリン受容体B型の複合体の、立体構造を決定しました。
• 立体構造からボセンタンと受容体の相互作用の詳細を明らかにし、受容体の構造変化を抑えることによって、阻害薬として機能できることを明らかにしました。
• 本研究は新たなエンドセリン受容体阻害薬の開発につながることが期待されます。

概要

エンドセリン受容体は、ヒトの全組織で発現しており、体内の血圧や水分濃度の調整、細胞増殖など多岐にわたる生理現象に関わっています。エンドセリン受容体の異常な活性化は高血圧やがん、慢性腎不全につながるため、こうした疾患に対する治療薬としてエンドセリン受容体阻害薬の開発が進められています。実際に、ボセンタンという拮抗薬が肺動脈性肺高血圧症（肺動脈の血圧が異常上昇する病気）に対する治療薬として使われています。

本研究グループは、阻害薬が結合したヒト由来のエンドセリン受容体B型を結晶化し、大型放射光施設SPring－8のビームライン（BL32XU 理研ターゲットタンパク）においてX線結晶構造解析を行いました。その結果、エンドセリン受容体B型とボセンタンの複合体構造を3.6オームストロング分解能（1オングストロームは1,000万分の1mm）、その高親和性誘導体であるK－8794との複合体構造を2.2オームストロング分解能でそれぞれ決定しました。

また結晶構造からは、ボセンタンとその誘導体であるK－8794の受容体に対する詳細な結合様式が明らかになりました。ボセンタンとK－8794はいずれもスルホンアミドを中心に持つ化合物であり、受容体のアルギニンやリシンといった正電荷をもつアミノ酸によって認識されており、他の芳香族性の部分は結合ポケットを埋めていました。ボセンタン結合部位は、エンドセリン受容体A型とB型で一アミノ酸以外を除いて保存されていました。このことから、ボセンタンの結合様式はA型とB型で等しいことが示唆されます。